Вирусомания — а перед SARS был SMON (часть 2)

Часть 2

.
SMON-фиаско (вирус ни при чём…)
Peter H. Duesberg & Bryan J. Ellison, «Inventing the AIDS Virus» (1996) - http://www.whale.to/a/duesberg1.html
.
SMON и лекарства
.
Поскольку гонка за поиском SMON-вируса захватила всё внимание учавствующих в работе комиссии специалитов, другие учёные нашли некоторые важные улики по таинственному синдрому. Один фармаколог, доктор Х. Беппу, в 1969 году посетил сильно пораженную эпидемией провинцию Окаяма, чтобы расследовать усиливающуюся вспышку болезни, и независимо обнаружил то же совпадение, что и у группы Маекава несколько лет назад — все жертвы SMON принимали определённые лекарственные препараты для лечения диареи. В отличие от группы Маекава, Беппу обнаружил, что Enterovioform и Emaform — препараты для борьбы с диареей, обнаруженные в более раннем исследовании SMON — оказались разными торговыми марками для вещества, известного как клиохинол (clioquinol), свободно доступного медицинского препарата, используемого против некоторых видов диареи и дизентерии. Беппу кормил этим химическим веществом экспериментальных мышей, надеясь увидеть неврологические расстройства SMON, но был разочарован, когда мыши просто умерли. Беппу упустил значение своих собственных результатов. Клиохинол продавался потому, что считалось, что он не всасывается в кровь, а остаётся в кишечнике, чтобы убить микробов. Смерть животных Беппу, однако, доказала, что препарат не только попал в организм, но и мог убить многие важные ткани животного. Его эксперимент привёл к тому, что комиссия по SMON вновь открыла эту связь с клиохинолом в следующем году. «Позже он признался, что чувствовал себя глупо, потому что бросил эксперимент, когда животные умерли», — говорил Тоцука о Беппу. «Он хотел доказать неврологическое расстройство, но доказал только серьёзную токсичность препарата» (4).
.
Между тем, первоочередной задачей комиссии SMON было проведение общенационального опроса о случаях SMON, зарегистрированных с 1967 года, которые собирались путем рассылки анкет врачам и больницам по всей Японии. Осенью 1969 года, вскоре после того, как комиссия приступила к анализу данных этого опроса, глава отдела клинических симптомов столкнулся с несколькими пациентами с SMON со странным зелёным налетом на языке — симптом, не отмеченный до сбора общенациональных данных. Сначала другие исследователи из комиссии предположили, что этот новый симптом может быть вызван бактериями Pseudomonas, которые могут выделять синие и зелёные пигменты. Один из исследователей действительно изолировал такую бактерию от некоторых пациентов, но не от всех, и необъяснимый симптом просто стал частью пересмотренного определения SMON. Наблюдение за зелёным языком приобрело новое значение в мае 1970 года, когда одна группа врачей встретила двух пациентов с SMON с зеленоватой мочой. Достаточное количество пигмента уже могло быть извлечено для проведения химических исследований и в течение короткого времени было установлено, что это вещество представляет собой изменённую форму клиохинола, того же лекарства, которое ранее было найдено комиссией Маекавы и Беппу.
.
Это открытие подняло два очень тревожных вопроса. Клиохинол продавался уже достаточно давно и предполагалось, что он убивает только паразитов в кишечном тракте и не может всасываться в организм; его появление на языке и в моче теперь доказало, что это убеждение неверно. Может ли лекарство иметь неожиданные побочные эффекты? И почему пациенты с SMON проявляют побочные эффекты препарата гораздо более очевидно, чем остальная часть населения? Этот последний вопрос особенно беспокоил Тадао Цубаки, профессора неврологии из Университета Ниигаты. Сделав обоснованное предположение, он открыто сформулировал гипотезу, от которой отказались более ранние исследователи — что SMON может быть результатом потребления клиохинола, а не действием вируса.
.
Как и ожидалось, интерпретация SMON как незаразного синдрома не стала популярной среди охотников за вирусами. И предположение о том, что клиохинол может быть виновным, встретило ещё более сильное сопротивление, так как препарат использовался для лечения абдоминальных симптомов, обнаруженных при SMON. Врачи, естественно, неохотно полагали, что они усугубляют эти боли в животе и таким образом добавляют к имеющимся симптомам ещё и серьёзное неврологическое нарушение. Тоцука напомнил, что «врачи и учёные хотели верить в вирус, потому что они прописывали пациентам клиохинол. Одним из основных побочных эффектов препарата был запор и боль в животе. Однако, если препарат вызывал боль, врачи снова выписали этот же препарат».(5) Врачи, не зная о побочных эффектах клиохинола, предпоагали, что боли в животе возникали в результате первичной болезни, и продолжали увеличивать дозу в этом порочном цикле.
.
Цубаки знал, что ему нужно собрать веские доказательства, прежде чем он сможет опровергнуть гипотезу вирусной причины SMON. Собрав несколько единомышленников, Цубаки организовал небольшое исследование пациентов со SMON в семи больницах. К июлю 1970 года он уже собрал достаточно данных, чтобы сделать несколько важных выводов: 96% жертв SMON определённо принимали клиохинол до того, как появилась болезнь, а те, у кого были самые тяжёлые симптомы, принимали самые высокие дозы препарата. Более того, количество случаев SMON по всей Японии возрастало и сокращалось одновременно с продажей клиохинола.
Гипотеза клиохинола как причины объяснила все самые странные признаки SMON-синдрома, такие как его предпочтение поражать женщин среднего возраста, его отсутствие у детей (которые получали гораздо меньшие дозы препарата) и его симптоматические отличия от типичных вирусных инфекций. Это также пролило новый свет на показатели того, что SMON «был заразным»: его склонность проявляться у пациентов больниц, группироваться в семьях, поражать медицинских работников и чаще развиваться летом — все это отражало характер использования клиохинола. Сама эпидемия началась вскоре после одобрения для фармацевтических компаний начать производство препарата в Японии.
.
В январе 1970 года было зарегистрировано 37 новых случаев SMON и ещё почти 60 случаев в июле. Министерство здравоохранения и социального обеспечения Японии решило больше не ждать и сразу же опубликовало информацию о клиохиноле в прессе. Известие об исследовании Цубаки появилось в начале августа, и число новых случаев SMON за этот месяц сократилось до 50, вероятно, из-за того, что некоторые врачи прекратили назначать клиохинол своим пациентам. 8 сентября правительство Японии запретило все продажи препарата, и общее количество новых случаев за этот месяц упало ниже 20. В следующем 1971 году было зарегистрировано только 36 случаев. Еще три случая были зарегистрированы в 1972 году, и один в 1973 году. Эпидемия закончилась.
.
В течение следующих нескольких лет исследования комиссии были сосредоточены на подтверждении роли клиохинола. В 1975 году был выпущен всеобъемлющий доклад. Систематические эпидемиологические исследования соответствовали расширению применению препарата со вспышками синдрома, и эксперименты проводились на животных от мышей до шимпанзе. Как выяснилось, клиохинол лучше всего вызывал SMON-подобные симптомы у собак и кошек. Между тем, следователи начали раскрывать отдельные сообщения о случаях появления симптомов SMON со всего мира, где бы ни продавался клиохинол. В общей сложности было описано 100 случаев в опубликованных отчётах, география и время которых варьировались от Аргентины в 1930-х годах до Великобритании, Швеции и Австралии в более позднее время, причём часто доктор указывал на связь с использованием клиохинола или подобных соединений. Ciba-Geigy, международный производитель препарата, получил предупреждения об этих инцидентах за годы до эпидемии в Японии, что впоследствии стало основой успешного судебного разбирательства против этой фармацевтической компании.
Клиохинол, который часто продаётся под торговой маркой Enterovioform, в течение многих десятилетий выпускался во многих странах мира. Но хотя врачи за пределами Японии опубликовали несколько сообщений о SMON -подобных заболеваниях, в Европе, Индии или других странах не было настоящей эпидемии этого заболевания, где широко распространено использование этого препарата. Большая часть различий заключается в более интенсивном потреблении клиохинола в Японии, где желудок, а не сердце, считается местом эмоций. Общее чрезмерное назначение лекарств в этой стране ещё больше усугубило проблему, потому что многие жертвы SMON имели историю употребления не только клиохинола, но и нескольких других лекарств, часто одновременно.
.
Полисы государственного медицинского страхования поощряют это чрезмерное лечение, выплачивая врачам за все лекарства, назначенные пациенту. В результате доля японского бюджета медицинского страхования, потраченного на фармацевтические препараты, выросла с 26% в 1961 году до 40% в 1971 году, что во много раз выше, чем в других странах. К тому времени, когда правительство Японии приняло решение о запрете клиохинола, многие из наиболее пострадавших пациентов с SMON потребляли сотни граммов этого препарата в течение нескольких месяцев. И в то время как внешний мир в основном использовал клиохинол для предотвращения диареи при поездках за границу, японцы обычно принимали этот препарат в качестве пациентов больницы, у которых и без того ослабленное состояние.
.
Спустя несколько лет на конференции 1979 года Рейсаку Коно спросил: «Почему исследования по этиологии SMON не рассматривали клиохинол до 1970 года?» На этот вопрос есть два ответа, и оба дал сам Коно: «Было, по крайней мере, два случая, когда врачи подозревали, что клиохинол может иметь какое-то отношение к SMON. Я знаю одного профессора, который упрекал одного из своих штатных врачей за подозрение на связь клиохинола и SMON. В 1967 г. исследовательская группа Национальных Больниц по SMON сообщила следующее: пациентам со SMON часто назначали энтеровиоформ (торговая марка клиохинола), месафилин, эмаформ (отечественный производитель клиохинола), хлоромицетин и ллозон, однако не было обнаружено никакой связи между энтеровиоформом и SMON. В этом отчете, в частности, упоминается энтеровиоформ, так что кто-то в группе исследования должен был заподозрить клиохинол. Доктор Цуган, отвечавший за исследование, сказал, что исследование не было достаточно тщательным, чтобы выявить клиохинол в качестве причины болезни. Одной из причин этой невнимательности могло быть то, что клиохинол использовался в качестве лекарственного средства при кишечных расстройствах SMON, и трудно было поверить, что клиохинол был токсичным агентом, а не лекарством.» (6)
.
Ссылаясь на очень осторожные указания на клиохинол группой Маекава, Коно заметил, что слишком много врачей отказались признать возможность ятрогенного заболевания (вызванного лечением). Понятно, что им не нравилась идея о том, что лекарство может вызывать некоторые из тех симптомов, для которых оно в первую очередь и было предназначено. Другая, более фундаментальная причина игнорирования клиохинола заключается в преобладающем отношении вирусологов к этой теме. Как выразился Коно: «Мы всё ещё были в пределах досягаемости призраков Пастера и Коха!» (7) SMON, смутно похожий на полиомиелит-синдром, впервые проявился в разгар войны против полиомиелита, и вирусологи, включая Коно, естественно, были склонны искать новый вирус как причину новой болезни. Японское правительство, профинансировав исследования на полиовирус, просто поддержало этот импульс, финансируя тех же вирусологов для изучения SMON. Таким образом, охотники за вирусами получили львиную долю исследовательских денег и внимания, а вместе с тем и власть руководить исследовательской программой SMON. Если бы не предвидение Коно и назначение в комиссию невирологов, эпидемия могла бы продолжаться гораздо дольше.
По крайней мере, эпидемия закончилась, правда была общепризнанной. Вирусологи усвоили урок, и поиск вируса SMON был завершён… или не был? Невероятно, что, несмотря ни на что, охота на вирус SMON внезапно возобновилась через несколько недель после окончания эпидемии. Борьба за причину синдрома должна была затянуться ещё на несколько лет, поскольку охотники за вирусами просто проигнорировали тот факт, что сам SMON исчез после запрета на клиохинол.
.
Возобновление охоты на вирус
.
В феврале 1970 года, когда Исследовательская комиссия по SMON всё ещё пыталась найти причину эпидемии, а некоторые исследователи только начали замечать зеленоватые пигменты у некоторых пациентов, доцент Шигеюки Иноуэ из Института вирусных исследований Киотского университета заявил об обнаружении вируса в спинномозговой жидкости и экскрементах пациентов с SMON. Он добавил экстракты в лабораторные чашки для культивирования опухолевых клеток хомяка и обнаружил, что новый агент убил клетки. В результате дополнительных экспериментов Иноуэ классифицировал микроб как новый вирус герпеса. Он смог изолировать этот конкретный вирус почти от всех пациентов с SMON, которых он тестировал, всего более сорока, и обнаружил антитела против вируса у других жертв.
.
Рейсаку Коно быстро отправился проверить эти новые наблюдения. Он использовал собственный изолят вируса Иноу и клеточные культуры, и в течение трёх месяцев после первого сообщения Иноуэ обнаружил, что вирус может убить некоторые клетки. Эти конкретные клетки, однако, были чрезвычайно чувствительны, склонны к самопроизвольной смерти даже в неинфицированных культурах. Коно начал подозревать, что вирус безвреден. Он также не мог изолировать вирус от любых пациентов со SMON, в отличие от лаборатории Иноуэ. Возможно, он открыто задавался вопросом, существует ли вообще этот предполагаемый вирус.
Ряд ученых встал на сторону Коно, настаивая на том, что они не могут ни найти вирус в жертвах SMON, ни вызвать гибель клеток в культуральных чашках, добавив образцы вируса из лаборатории Иноуэ. Также экстракты Иноуэ не могли вызывать симптомы при введении мышам. Действительно, Коно и некоторые из этих других исследователей вообще не смогли найти вирус, что усиливало растущий вопрос о том, действительно ли он существует. Вирус даже не мог быть обнаружен в образцах, отправленных им из Иноуэ. Случайные мыши, которым вводили предполагаемый вирус Иноуэ, заболевали, но симптомы не напоминали симптомы SMON. Коно завоевал союзников среди своих коллег, когда многие из них не смогли воспроизвести наблюдения Иноуэ — тревожная проблема для любого научного утверждения.
.
Тем не менее, Иноуэ быстро добился статуса знаменитости благодаря своему «вирусу SMON» в 1970 году, до официального объявления клиохинола как причины болезни в августе того же года. Японские средства массовой информации преждевременно опубликовали его результаты, растиражировав впечатление, что причина SMON наконец определена. Истерия по поводу заразной чумы охватила большую часть страны, заставив испуганных членов семьи пациентов со SMON избегать контактов с их «заражёнными» родственниками, и вынудив многих жертв совершить самоубийство. «Пациенты были изолированы, многие совершили самоубийство, и была национальная паника», — так описал Тоцука тот ужас, свидетелем которого он стал. «Я встречался с семьями, которые потеряли родственников. Я слышал от большинства моих клиентов, что они очень боялись этой болезни. Все рассказывали мне об этом, об этих страданиях. Как только они узнали о препарате как причине синдрома, они получили облегчение, потому что это не было заразно.» (8)
Новая гипотеза о существовании SMON-вируса действительно обрела собственную жизнь, заставив нескольких ученых поддержать Иноуэ. Даже спустя несколько месяцев после того, как клиохинол был запрещён и эпидемия практически исчезла, несколько лабораторий с воодушевлением выпустили отчёты, в которых утверждалось, что они могут воспроизвести выводы Иноуэ. Сам Иноуэ настаивал на том, что он вызвал SMON-подобные симптомы у мышей — включая потерю веса, паралич и неврологические повреждения — либо путём введения вируса в их мозг, либо путем передачи вируса иммуносупрессированным мышам, неспособным бороться с инфекцией. Иноуэ и сотрудничающий с ним учёный также утверждали, что сфотографировали вирус с помощью электронных микроскопов, хотя коллега Иноуэ в конечном итоге отозвал свой собственный отчёт, как ошибочный.
.
Завершающее заседание исследовательской комиссии по SMON было проведено в июле 1972 года для разрешения этого спора. До этого момента результаты Иноуэ были предметом внимания и озабоченности, равным исследованиям клиохинола. Но из-за неспособности многих учёных получить те же результаты, что необходимо сделать для принятия любой научной гипотезы, участники заседания решили больше не концентрировать усилий на исследовании вируса Иноуэ. Образцы были заморожены для дальнейшего изучения, и группа впоследствии направила все свои силы на изучение клиохинола.
Несмотря на отсутствие подтверждающих доказательств и исчезновение SMON после запрета клиохинола, Иноуэ и его поддерживающие коллеги продолжали публиковать отчёты о доказательствах гипотезы вируса. Реклама вынесла гипотезу Иноуэ за пределы Японии, и гипотеза SMON-вируса Иноуэ была опубликована в Американском сборнике «Обзор медицинской микробиологии» 1974 года. Потрясённый и рассерженный этой рекламой, окружающей гипотезу Иноуэ, Коно написал письмо в британский медицинский журнал Lancet; письмо было опубликовано в августе 1975 года. Международная популярность исследований вирусов разожгла аппетит ученых к гипотезе Иноуэ, но Коно также понял, что борется с почти полным отсутствием информации об эпидемии SMON за пределами Японии: Иноуэ с соавторами опубликовали несколько статей о вирусе SMON, и в этих статьях теория вируса Иноуэ описывалась как уже подтверждённая. Однако эксперименты в лабораториях исследовательской комиссии SMON в Японии не смогли подтвердить результаты Иноуэ. К сожалению, эта негативная информация не была опубликована на английском языке. (9)
.
Эпидемия официально закончилось в 1973 году, общее число заразившихся составило 11 007 человек, и тысячи из них погибли. Многие возмущённые жертвы, узнав о игнорировании Ciba-Geigy ранних сообщений о токсичности клиохинола, подали в мае 1971 года иск против правительства Японии, представительства Ciba-Geigy из Японии, пятнадцати других распространителей препарата и двадцати трёх врачей и больниц. Ряды истцов вскоре расширились до 4500, и судебные иски были возбуждены в 23 японских окружных судах. Самая большая группа жертв SMON подала иск в Токийский окружной суд. Когда разочарования нарастали из-за медленных и нерешительных действий их адвокатов, 900 истцов сформировали отдельную группу. Мощные расследования, проведённые этой новой юридической группой, оживили дело, поддержав позиции истцов в параллельных судебных процессах. Эцуро Тоцука, один из тридцати членов этой юридической команды, так описал эту битву: «Мы были единственной командой, которая собирала информацию за пределами Японии, пригласила иностранных экспертов для дачи показаний в японских судах, обнаружила, что FDA США ограничило использование клиохинола за десять лет до Японии, и начала международную кампанию против Ciba-Geigy ... Мы нашли много иностранных врачей, которые ранее сообщали о побочных эффектах клиохинола. Но с ними связались представители Ciba-Geigy, и, за исключением одного или двух человек, убедили их не помогать нам. К тому времени, когда я увидел этих врачей, с ними уже связалась другая сторона. Они были приглашены в поездки, некоторые прямо в штаб-квартиру Ciba-Geigy ... Мы чувствовали, что они уже получили компенсацию при условии, что ничего нам не скажут…» (10) Обе стороны боролись в судах несколько лет, но показания членов исследовательской комиссии SMON оказались разрушительными, и в судах последовала череда юридических побед.
.
Даже сегодня большинство учёных и неспециалистов за пределами Японии никогда не слышали о споре о вирусе и SMON, даже несмотря на судебный процесс против дистрибьюторов клиохинола, телевизионные документальные фильмы о клиохиноле в Германии и Англии и две конференции в 1970-х годах по ятрогенной (вызванной медицинскими препаратами) болезни. То, что исследования SMON в течение пятнадцати лет игнорировали доказательства токсической причины и пожертвовали тысячами человеческих жизней из-за ошибочной вирусной гипотезы, слишком смущает «охотников за вирусами», чтобы обращать внимание на эту историю.
.